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故事改编自安德鲁·莱恩的同名畅销小说，讲述年少生涩的夏洛克·福尔摩斯卷入一起牛津大学的谋杀疑案，他的自由因此受到威胁，这也是他人生第一桩案件。目无纪律的夏洛克因此要去拆解一起涉及全球的阴谋，也将永远改
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夏洛克·福尔摩斯卷入了一场涉及宿敌莫里亚蒂教授的邪恶阴谋，最终与一位母亲最近被谋杀的年轻美国土著妇女阿米莉亚·罗哈斯联手。在他们合作破案的过程中，阿米莉亚也开始证明这位大侦探就是她失散多年的父亲。
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在好友兼搭档夏洛克·福尔摩斯死于莫里亚蒂之手的6个月后，约翰·华生重新开始自己的医生事业，成为了一家罕见疾病专治诊所的负责人。但华生过去的生活并没有结束，莫里亚蒂和华生将为这个吸引了读者观众一个多世纪
